阿維巴坦中間體生產線--為治療感染抗生素被設計開發出來,而隨著抗生素的濫用使得細菌對其產生了耐藥性。

阿維巴坦中間體生產線--細菌產生β-內酰胺酶而獲得耐藥性,因此抑制β-內酰胺酶的藥物逐漸發展起來,并且對其抑制的范圍仍在擴大。在抑制細菌耐藥中,阿維巴坦以其自身廣泛的抑制β-內酰胺酶,且其復方制劑的抑制耐藥與殺菌效果,為抗生素領域的研究注入了力量。(2R,5S)-5-(芐氧氨基)-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽是阿維巴坦的一種關鍵中間體,其合成不僅對合成阿維巴坦有巨大作用,還有著巨大的經濟效益和社會意義,也具有重要的研究意義和應用價值。但該阿維巴坦關鍵中間體的合成工藝復雜,不易實現工業化,阻礙了阿維巴坦在醫療領域的廣泛應用。因此,設計有益于工業化的生產路線,通過實驗探究出優異的反應工藝條件,并對中間體進行結晶,從而得到收率與純度好的阿維巴坦關鍵中間體。本文在已有路線基礎上開發了一種益于工業生產的合成路線,為避免原料中多個手性引入造成的成本高與難分離的問題,而利用價低、易得、含單手性的L-焦谷氨酸作起始物。經羧基和氨基保護、開環、一鍋法氯代和縮合、環合、還原六步反應得到阿維巴坦關鍵中間體的草酸鹽固體,總收率達73%,并對各步反應進行了優化。為提高保護基的選擇性,篩選出芐基(-Bn)作為羧基保護基,物料配比為1:1.2,pH值為8.5;叔丁氧羰基(-Boc)保護氨基,物料配比為1:1.25,反應溫度為25℃,催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)。開環反應:為避免重氮化開環增碳帶來的危險以及以往路線中真空反應對設備的高要求,選用硫葉立德(Me_3SOI和t-BuOK)在低溫氮氣下進行開環增碳,物料配比為1:1.20,反應溫度為-15℃,反應時間為4.0 h。一鍋法氯代與縮合:為避免芐氧胺與鹽酸分步進行氯代與縮合造成的收率低、周期長的問題,用芐氧胺鹽酸鹽(BnONH_2·HCl)進行一步法氯代反應與芐氧氨基化反應,物料配比為1:1.10。環合反應:為避免重金屬催化劑催化環合帶來的成本高、后處理困難等問題,使用甲磺酸(MeSO_3H)選擇性脫除氨基的保護基,物料配比為1:3.0,再用弱堿碳酸氫鉀(KHCO_3)進行催化環合,反應溫度為45℃。還原反應:用三丙酰基硼*化鈉(NaBH(OOCCH_2CH_3)_3)還原碳氮雙鍵,物料配比為1:1.20,所得還原產物利用草酸(HOOCCOOH)進行成鹽析晶操作,物料配比為1:1.10,反應溫度為0℃,反應時間為6.0-6.5 h,得到阿維巴坦關鍵中間體的草酸鹽固體。通過對工藝路線的改進和反應條件的優化,使阿維巴坦關鍵中間體的合成路線更加環保、安全,同時低成本,周期短,收率高,并且易操作,也為阿維巴坦的工業化生產做了鋪墊。根據合成的中間體N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸芐酯(K_2)與(2R,5S)-5-(芐氧氨基)-哌啶-2-甲酸芐酯草酸鹽(K_6)在不同溶劑中溶解度的不同,將這兩個中間體中的雜質利用降溫結晶的方法去除,以達到對這兩個中間體進行純化的目的。通過實驗探究,使用環己烷作結晶溶劑對K_2進行結晶,并對其結晶實驗條件進行探究與優化:脫色劑的量0.15當量,脫色時長15 min,攪拌的速度60 r/min,保溫時長1.5 h,得到了K_2的晶型好,純度在99.8%以上。用甲醇(MeOH)與異丙醇(IPA)的混合液作結晶溶劑對K_6進行結晶,并對其結晶的實驗條件進行了探究與優化:脫色劑的量0.12當量,脫色時長40min,攪拌速度90 r/min,保溫時長2.5 h,得到產品晶型好、純度高、符合要求,純度在99.6%,對映體過量在99.0%以上。

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